トップ > 肝炎の悪性化を引き起こすウイルスタンパク質の働きを明らかにした

肝炎の悪性化を引き起こすウイルスタンパク質の働きを明らかにした

＜発表雑誌＞
掲載誌：Science
掲載日：2001年7月6日
表　題：Stimulation of RNA polymerase II elongation by hepatitis delta antigen
著　者：Yuki Yamaguchi, Julia Filipovska, Keiichi Yano, Akiko Furuya, Naoto Inukai, Takashi Narita, Tadashi Wada, Seiji Sugimoto, Maria M. Konarska, and Hiroshi Handa

＜背景＞
現在、肝臓病は結核に次ぐ国民病と言われている。肝臓病の多くは肝炎ウイルスによって引き起こされ、わが国ではC型肝炎ウイルス (HCV) とB型肝炎ウイルス (HBV) が大きな問題となっている (それぞれ全体の７割と２割程度を占める)。さらに、HBVと共に感染して、肝炎の悪性化を引き起こすD型肝炎ウイルス (HDV) が知られている。B型肝炎の患者のうち、通常は1割程度が慢性化して肝硬変へ進行し、さらに肝硬変からは年に7パーセントの人が肝癌を発症する。HBVにHDVが伴なったD型肝炎だと、この悪性化のリスクが高くなる。また、急性肝炎の中で致死率が極めて高い劇症肝炎に罹るリスクは、B型肝炎の１パーセントに対して、D型肝炎は２〜２０パーセントだ。さらに深刻なことに、B型肝炎の治療に主に用いられている薬であるインターフェロンやラミブジンが、D型肝炎にはあまり効かないと報告されている。

ＨＤＶのゲノムはリボ核酸（ＲＮＡ）という物質でできており、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）でできている私達の細胞のゲノムとは異なる。ＨＤＶのゲノムにはＤ型肝炎ウイルス抗原（ＨＤＡｇ）という、たった１種類のタンパク質しかコードされていない。従って、ＨＤＶは、宿主細胞に存在するたくさんの因子を借りて増殖していると考えられる。例えば、ＨＤＶゲノムの複製は、宿主のＲＮＡポリメラーゼ２ (ＲＮＡＰ２) という酵素によって触媒される。ＨＤＡｇはＨＤＶの増殖に不可欠であることは分かっていたが、その詳しい働きについてはほとんど分かっていなかった。

＜結果＞
ＲＮＡＰ２は、ヒトゲノムのＤＮＡからＲＮＡを合成し、遺伝情報を引き出す、とても重要な酵素だ。私達は以前、ＲＮＡを合成途中のＲＮＡＰ２に結合して、その一時停止を引き起こす因子ＤＳＩＦとＮＥＬＦを発見した。ＮＥＬＦの構造を詳しく調べたところ、その一部がＨＤＡｇに似ていることに気が付いた。そこでＨＤＡｇの働きについて調べてみたところ、ＨＤＡｇはＮＥＬＦに代わってＲＮＡＰ２に結合し、ＲＮＡＰ２の働きを活性化することを発見した。このＨＤＡｇの働きは、ＲＮＡＰ２の本来の基質であるＤＮＡ上でも、ＨＤＶのＲＮＡ上でも見られた。ウイルスの因子がこのような形でＲＮＡＰ２の働きを直接、制御しているという例は、過去に報告がない。

＜考察＞
HDVはＲＮＡＰ２を、その本来の基質でないＲＮＡ上で働かせ、ウイルスゲノムの複製に利用している。そのためには、ＨＤＡｇが宿主の抑制因子 (ＮＥＬＦ) を取り去り、ＲＮＡＰ２を活性化することが大切なのだろう。

HDVの感染が肝臓病の悪性化を引き起こす原因は、まだよく分かっていない。ＨＤＡｇはＤＮＡ上のＲＮＡＰ２に対しても働くので、それが宿主細胞の性質を変えてしまう (癌化など) 可能性がある。このようなＨＤＡｇの働きによって、肝臓病の悪性化を説明できるかもしれない。

ＨＤＶを標的とした薬は、劇症肝炎のリスクを減らし、慢性肝炎の悪性化を食い止められるはずが、現在までそのような薬は開発されていない。今回、ＨＤＶが持つ唯一のタンパク質であるＨＤＡｇの働きが明らかとなった。それを足掛かりにした抗ＨＤＶ薬の開発が期待される。

ＨＤＶは、植物の病原体であるウイロイドと共通の祖先を持つのではないかと言われている。しかしウイロイドにはＨＤＡｇに相当するものがない。今回、宿主細胞の因子であるＮＥＬＦの一部がＨＤＡｇと似ていることが分かった。このことから、ウイロイドに似た共通の祖先が、そのゲノムにＮＥＬＦの一部を取り込むことによって、ＨＤＶが誕生したという可能性が考えられる。

Press Releases